2022年6月9~17日，第27届欧洲血液学年会(EHA)在奥地利维也纳隆重召开，每个领域均涌现了诸多研究进展。在骨髓增殖性肿瘤(MPN)领域，进展主要集中于新型靶向药物的研发，其中ACVR1/ALK2和JAK1/2抑制剂莫洛替尼(Momelotinib)为原发性骨髓纤维化症(PMF)带来了显著的疗效突破，为了更深入掌握相关内容，《肿瘤瞭望》特邀采访了美国MD Anderson癌症中心的Srdan Verstovsek教授，围绕PMF的治疗进行了深入分析和点评。
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编者按：2022年6月9~17日，第27届欧洲血液学年会(EHA)在奥地利维也纳隆重召开，每个领域均涌现了诸多研究进展。在骨髓增殖性肿瘤(MPN)领域，进展主要集中于新型靶向药物的研发，其中ACVR1/ALK2和JAK1/2抑制剂莫洛替尼(Momelotinib)为原发性骨髓纤维化症(PMF)带来了显著的疗效突破，为了更深入掌握相关内容，《肿瘤瞭望》特邀采访了美国MD Anderson癌症中心的Srdan Verstovsek教授，围绕PMF的治疗进行了深入分析和点评。
01
《肿瘤瞭望》：原发性骨髓纤维化症(PMF)的临床治疗目标为何？
Pro. Verstovsek：原发性骨髓纤维化症(PMF)是骨髓增殖性肿瘤(MPN)中最具侵袭性的一种类型，患者的预期寿命仅为5~7年，且目前并无治愈性方案，唯一可能使其治愈的治疗手段为骨髓移植。然而，由于PMF患者通常年龄较大(中位发病年龄为65~70岁)，往往存在诸多的合并症，并且受制于身体状况，因此PMF患者接受骨髓移植的比例不足10%，当然骨髓移植也无法保证能有效治愈PMF。对于PMF而言，困扰患者的主要问题有三类：症状性肝脾肿大(即有症状的器官肿大)、生活质量低下(包括盗汗/发热/骨骼酸痛/体重减轻/疲劳/虚弱)以及骨髓衰竭(尤其是贫血)。因此，针对症状性肝脾肿大、生活质量差及贫血这三方面的问题，我们应如何应对？
对于症状性脾肿大，我们通常应用JAK抑制剂来抑制脾脏细胞的生长及炎症反应，进而减轻脾脏的肿大和相应症状，这非常有价值。但需要指出的是，目前美国和欧洲批准的两种JAK抑制剂分别为鲁索替尼(ruxolitinib)及菲卓替尼(fedratinib)，而这两种药物能降低红细胞计数，使贫血症状加重，这也是导致JAK抑制剂停用的最主要原因。当然，我们可以应用治疗贫血的相关药物来抵消JAK抑制剂带来的贫血问题，例如强的松、达那唑或促红细胞生成剂(ESA)，可是这些药物的疗效并不能维持很长时间。当前，我们正致力于在JAK抑制剂方面取得更多的进展，但我们需要更有效的药物来抵消PMF的三大主要问题——脾肿大、生活质量低下和贫血，目前越来越多的药物正在涌现，我希望其中一些很快被批准，进而使得我们在临床实践中有更多的治疗选择。
02
《肿瘤瞭望》：莫洛替尼是一类新型口服ACVR1/ALK2和JAK1/2抑制剂，其较之于JAK1/2抑制剂鲁索替尼有何优势？
Pro. Verstovsek：莫洛替尼(Momelotinib)是一种正在处于研究中的药物，已经接近获批上市，它与目前的MPN治疗药物存在不同。与鲁索替尼(ruxolitinib)类似，莫洛替尼也是一种JAK抑制剂，它可以控制脾脏相关的症状，能同时抑制JAK1和JAK2酶，减少骨髓增殖和炎症反应。此外，莫洛替尼还有其他的作用模式，其中之一是抑制ACVR1，ACVR1是一种位于肝细胞表面的蛋白，与铁调素的控制有关。铁调素是主要的铁代谢调节因子，在骨髓增殖性肿瘤患者中的表达水平非常高，因此患者表现出功能性铁缺乏。此外，莫洛替尼能通过抑制ACVR1和降低铁调素，进而使得患者的贫血得到改善；并且可在控制脾脏症状的同时改善红细胞计数，基本上消除了输血的需要。
值得指出的是，莫洛替尼在鲁索替尼之后的二线治疗中尤其有价值，因为在鲁索替尼治疗过程中通常会出现贫血的问题，这也是导致其停用的主要原因。在鲁索替尼治疗的开始时，并无太多的MPN患者出现贫血，而是在疾病演变过程中发展而来的，因此部分患者在受困扰于贫血、血小板较低、脾大及其他不适症状后选择停用鲁索替尼，在这种情况下应用莫洛替尼将是非常不错的治疗选择，我们期待其获批。
03
《肿瘤瞭望》：您团队在EHA大会上的一项研究(S195)比较了莫洛替尼vs达那唑对于症状性和贫血性骨髓纤维化症的疗效差异，在此能否请您对其解读？
Pro. Verstovsek：莫洛替尼可同时控制PMF的症状和体征(通过抑制JAK1/JAK2来控制脾脏大小和改善生活质量)，并且可抑制ACVR1进而对铁调素产生负调控，在一定程度上缓解功能性铁缺乏和改善贫血，因此是非常有价值的研究药物。
在本次EHA大会上，有多项研究涉及了莫洛替尼，在我们开展的这项III期、双盲、随机研究中，纳入了症状性脾大、贫血及具有输血需求的PMF患者，分别应用莫洛替尼和达那唑进行二线治疗(既往接受过鲁索替尼治疗)，该研究的主要终点为生活质量的改善，次要终点则为脱离输血依赖。结果显示，无论在改善脾大及贫血症状方面，莫洛替尼的疗效均要显著优于达那唑(为合成代谢类固醇，用于贫血治疗的经典用药)，因此莫洛替尼在PMF治疗中是非常有价值的。基于该研究，莫洛替尼有望于2023年被批准上市应用于PMF的治疗，尤其是鲁索替尼治疗后仍存在贫血、血小板减少、脾大及其它不适症状的患者。此外，在部分患者中，若治疗开始时便存在贫血，莫洛替尼有望作为PMF一线治疗的首选药物，因此我们对于莫洛替尼的应用前景非常看好，能显著改善PMF的贫血及脾脏肿大。
04
《肿瘤瞭望》：莫洛替尼是否有望改变原发性骨髓纤维化症的临床治疗实践？
Pro. Verstovsek：基于MOMENTUM这项III期随机研究，莫洛替尼有望获批应用于PMF治疗，该研究比较了莫洛替尼vs 达那唑在PMF二线治疗(一线治疗为鲁索替尼)，结果显示莫洛替尼能成功控制症状、改善贫血及脾大等，有望成为仅次于鲁索替尼的二线治疗中的首选药物。此外，对于治疗开始便存在贫血症状的PMF患者，它有可能作为PMF的一线治疗。因此，莫洛替尼有望成为PMF治疗的关键药物，如果我们将鲁索替尼视为大部分PMF的一线治疗药物，那我认为莫洛替尼很可能成为二线治疗中的首选药物，当然这并非对于所有患者均是如此。总体而言，我认为莫洛替尼是PMF二线治疗中极为关键的药物，尤其对于存在贫血、血小板减少、脾大及其它不适症状的患者，这是当前的重要进展之一。
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